Inicia su actividad artística en 1948. Al principio sus obras revelaban cierta admiración por el muralismo mexicana y pintura del renacimiento italiana, pero más tarde estas influencias fueron desapareciendo y comienza, a favor de una personalidad, estilo único, en que las figuras engordan y se deforman hasta que cubre gran parte del lienzo. Los cuadros de esos años denotan influencia del surrealismo, la vida burguesa (escena familiar), la cultura colombiana (con su baile tradicional) y algunos personajes históricos que constituyen a lo largo de su carrera, de una dilatada y variada producción en lo que abundan paisajes, retratos y escenas costumbristas.
Botero emplea la gordura como un cariño burla, para comentar ciertos aspectos de la vida, la misma voluptuosidad e ingenuidad que caracterizan sus pinturas, esas obras las empieza a exponer en parís 1973 teniendo como resultado favorable, dándole mucha fama.